Thời kỳ thuộc địa của khu vực thành phố Davao chính thức bắt đầu vào năm 1848, khi có một đội viễn chinh gồm 70 người dưới quyền của José Cruz de Oyanguren xứ Vergara của Tây Ban Nha đến lập một khu định cư Cơ Đốc giáo trong một khu vực đầm lầy ngập mặn mà nay là Bolton Riverside. Davao khi đó nằm dưới quyền cai quản của một tù trưởng người Kalagan tên là Datu Bago, ông ta có một khu dân cư bên bờ sông Davao. Sau khi Cruz de Oyanguren đánh bại Bago, ông ta đổi tên khu vực này thành Nueva Guipúzcoa, lập nên thị trấn Nueva Vergara (tức Davao sau này) vào ngày 29 tháng 6 năm 1848[4] theo tên quê hương của ông tại Tây Ban Nha và trở thành thống đốc đầu tiên.

Do việc phát triển các đồn điền quy mô lớn, khu vực đối diện với tình trạng thiếu hụt lao động, do đó người lao động đến từ Luzon và Visayas đến Davao làm việc theo hợp đồng.

Do ảnh hưởng của Nhật Bản đối với kinh tế khu vực ngày càng tăng lên, đến ngày 16 tháng 3 năm 1936, nghị viên Romualdo Quimpo đến từ Davao đệ trình dự luật thành lập thành phố Davao từ thị trấn Davao (Mayo) và huyện Guianga. Dự luật yêu cầu tổng thống bổ nhiệm các quan chức địa phương.[5] Davao được Tổng thống Manuel L. Quezon công bố là một thành phố vào ngày 16 tháng 10 năm 1936. Thành phố Davao trở thành tỉnh lỵ của tỉnh Davao. Đây là một trong hai thị trấn đầu tiên tại Mindanao được nâng cấp lên thành phố, cùng với Zamboanga.

Ngày 8 tháng 12 năm 1941, các máy bay của Nhật Bản ném bom bến cảng của Davao, và từ ngày 20 tháng 12 năm 1941 thì họ đổ bộ và bắt đầu chiếm đóng thành phố cho đến năm 1945. Davao là một trong những nơi sớm bị quân đội Nhật Bản chiếm đóng, và sau đó thành phố lập tức được họ củng cố thành một pháo đài phòng thủ. Thành phố bị các lực lượng dưới quyền Douglas MacArthur ném bom ác liệt trước khi quân đội Hoa Kỳ đổ bộ tại Leyte vào tháng 10 năm 1944. Trận chiến Davao diễn ra vào cuối Chiến tranh thế giới thứ hai, thuộc vào hàng trận chiến kéo dài nhất và đổ máu nhiều nhất trong quá trình giải phóng Philippines, khiến thành phố bị tàn phá dữ dội, bị thụt lùi về kinh tế và hạ tầng.

Năm 1967, tỉnh Davao được phân chia thành ba tỉnh: Davao del Norte, Davao Oriental và Davao del Sur. Thành phố Davao trở thành bộ phận của Davao del Sur; dù mất vị thế tỉnh lị song thành phố trở thành một trung tâm thương nghiệp của miền nam Mindanao. Trong thập niên 1970, Davao trở thành thủ phủ cấp vùng của miền nam Mindanao; sau cải cách thì thành phố trở thành thủ phủ cấp vùng của vùng Davao (vùng XI) và là một thành phố đô thị hoá cao độ trong tỉnh Davao del Sur.

Xung đột trong thành phố trở nên trầm trọng, các vụ giết người trên đường phố diễn ra rất thường xuyên. Tình hình này kéo dài cho đến năm 1985, khi cư dân địa phương thành lập nhóm trật tự "Alsa Masa" nhằm đẩy lui tội phạm.[6]